Nació en Tulancingo, Hidalgo, fue el quinto de siete hijos. Rodolfo llegó a la Ciudad de México en los años 1920, cuando su familia se asentó en el barrio de Tepito. En un inicio practicó Béisbol y fútbol americano, y entonces se interesó por la lucha. Aprendió Jūjitsu, luego lucha grecorromana; no se ha establecido cuándo comenzó exactamente su carrera de lucha como competidor, ya sea que fuese en la Arena Peralvillo Cozumel el 28 de abril de 1934 (usando su verdadero nombre), o en el Deportivo Islas, en la colonia Guerrero de la ciudad de México en 1935. Pero durante la segunda mitad de la década de 1930 se estableció como un luchador, usando los nombres de: Rudy Guzmán, El Hombre Rojo, El enmascarado, El Demonio Negro, El Murciélago II. Este último nombre fue una copia de otro famoso luchador de esa época, y después de un reclamo por el nombre por parte del Murciélago original, Jesús Velásquez, la Comisión Mexicana de Boxeo y de Lucha declaró que Guzmán no podría utilizar ese nombre.

Escalada a la fama

En los inicios de 1940, Guzmán se casó con María de los Ángeles Rodríguez Montaño (Maruca), una unión que produciría diez hijos: Alejandro, María de los Ángeles, Héctor Rodolfo, Blanca Lilia, Víctor Manuel, Miguel Ángel, Silvia Yolanda, María de Lourdes, Mercedes y Jorge Guzmán Rodríguez, El Hijo del Santo.

En 1942 su entrenador, don Jesús Lomelí, estaba armando un nuevo equipo de luchadores, todos con vestimentas plateadas, y quería que Rodolfo fuera parte de este equipo. Él le sugirió tres nombres: El Santo, El Diablo, o El Ángel, y Rodolfo eligió el primero. El 26 de abril luchó en la Arena México por primera vez como El Santo. Cabe mencionar que en un inicio combatía en el bando de los Rudos (lo cual no le favorecía para obtener el apoyo del público, ya que en la época la gente apoyaba en mayor medida a los técnicos); posteriormente se cambió al bando técnico. Bajo su nuevo nombre rápidamente desarrolló su propio estilo, y su agilidad y versatilidad lo hicieron muy popular, también cabe mencionar que como parte de su entrenamiento a mediados de la década de 1950 comenzó a entrenar en la arena coliseo de Guadalajara Jalisco, en el plantel de Cuauhtémoc El Diablo Velasco fundador de la primera escuela de lucha libre profesional con quien pulió su estilo y forma de luchar.

Convirtiéndose en icono

Durante la década de 1950, el artista y editor José Guadalupe Cruz comenzó a publicar una historieta de El Santo, convirtiéndolo en el primer personaje luchador de la historieta mexicana, su renombre rivalizaba solamente con el legendario personaje de Kalimán. Estas historietas eran muy solicitadas por los niños y jóvenes de la época lo que provocaba que muchos padres le prohibieran a sus hijos la lectura de las mismas ya que por imitar al personaje descuidaban los deberes propios de su edad.

En los finales de los años 50, Fernando Osés, luchador y actor, invitó a Guzmán a trabajar en películas, propuesta que aceptó, aunque sin abandonar su carrera en la lucha libre, compaginando ambas actividades. Fernando Osés y Enrique Zambrano escribieron libretos para las dos primeras películas del Santo, Santo contra el Cerebro del Mal y Santo contra los Hombres Infernales, ambas estrenadas en 1958, y dirigidas por Joselito Rodríguez. La filmación se llevó a cabo en Cuba, y el rodaje terminó un día antes que Fidel Castro entrara en La Habana y declarase la victoria de la revolución cubana.

Aun cuando ambas películas tenían un bajo presupuesto y fueron altamente improvisadas, tuvieron gran aceptación por parte del pueblo mexicano y se convirtieron rápidamente en éxitos de taquilla, abriendo camino para más películas de El Santo, así como aupando el éxito de la carrera de El Santo en el cuadrilátero.

El estilo de las películas de El Santo fue esencialmente el mismo durante las casi 60 películas que protagonizó, con argumentos donde actuaba como superhéroe luchando contra criaturas sobrenaturales, científicos locos, etcétera. Con un tono similar a las películas y series de televisión clase B de los EE.UU. (B-movies fueron las películas que se caracterizaron por un muy bajo presupuesto y argumentos fantásticos, en la década de los 60), quizás muy similar a la serie de Batman de 1960.

En México, para las generaciones recientes, su película más famosa es El Santo contra las Momias de Guanajuato, al menos así conocida popularmente, ya que su nombre verdadero es Las Momias de Guanajuato y es una película protagonizada por Mil Máscaras y Blue Demon en la que Santo únicamente hace una presentación estelar al final. Para el público más conocedor de la figura cinematográfica tanto en México como en el extranjero, la película más conocida es Santo vs. las Mujeres Vampiro (1962). En esta película la inversión en la producción fue más alta, y dio una pauta para introducir un origen y la creación de su mitología, estableciendo que él era el último en una línea de luchadores contra el mal.

Aunque las tentativas de crear un estilo de horror gótico generalmente se consideraron menos que acertadas, y la película se considera más como una comedia (involuntaria) que un filme de horror en la actualidad, éste fue un enorme éxito en taquilla, y se exportó a muchos países. Muchas de sus películas del Santo fueron consideradas como joyas del cine surrealista mexicano, sobre todo en Europa, junto con las películas del célebre actor y director Juan Orol.

Santo jamás perdió su máscara plateada en combate y se creó el mito de que nunca se quitaba su máscara, ya que si lo hacía, moriría. Se retiró de los encordados a principios de los ochenta. A principios de los años 80, se presentó en el programa "Contrapunto" de Jacobo Zabludovsky, donde el presentador logró lo que nadie pudo hacer en el cuadrilátero: despojar de su máscara a "El Santo", dejando ver por primera vez parte de su verdadera identidad. Murió de un infarto al miocardio después de una actuación en el teatro blanquita, unos días después de haberse quitado la máscara y mostrar su rostro en el programa de Jacobo Zabludosky; este no era el primer infarto que sufría, ya que algunos años antes sufrió uno mientras se desarrollaba una lucha en contra de los Misioneros de la Muerte. El Santo pasó a ser de un ícono a una leyenda.

Campeonatos y Logros

* Comisión de Box y Lucha Libre de México, D.F.

* Mexican National Light Heavyweight Championship (1 vez)
* Mexican National Middleweight Championship (4 veces)
* Mexican National Tag Team Championship (2 veces) - con Rayo de Jalisco
* Mexican National Welterweight Championship (2 veces)

* Empresa Mundial de Lucha Libre

* NWA World Welterweight Championship